Un mapa del coronavirus: eso era lo que podía ayudar a encontrar los puntos débiles por los cuales atacar al nuevo patógeno. “Cuanto más sepamos de qué modo se une, invade y secuestra las células humanas, más efectiva va a ser la búsqueda de drogas para combatirlo”, estimaron Nevan Krogan, director del Instituto de Biociencia Cuantitativa del Instituto Gladstone y sus colegas de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).
“El mapa muestra todas las proteínas de coronavirus y todas las proteínas del cuerpo humano que se encontró que podrían interactuar con ellas”, explicó en The Conversation. “En teoría, cualquier intersección entre proteínas virales y proteínas humanas en ese mapa es un lugar donde una droga podría combatir al SARS-CoV-2. Pero en lugar de tratar de desarrollar drogas nuevas», se distinguieron los investigadores, “miramos hacia las más de 2.000 sustancias únicas ya aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)».
En algún lugar de un catálogo tan amplio, especularon, “podría haber unas pocas drogas o componentes que interactúan con las mismas proteínas humanas que el coronavirus”, contó Krogan. “Y tuvimos razón”.
El equipo multidisciplinario de UCSF identificó 69 drogas y componentes con potencial para tratar el COVID-19. A medida que lo hacía, enviaba muestras de esas sustancias al Instituto Pasteur, en Paris, y a la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, en Nueva York, para someterlos a pruebas. Hasta el momento, 47 mostraron “fuertes pautas para el tratamiento” y se identificaron “dos mecanismos separados” sobre el modo en que interceptarían al SARS-CoV-2, según sintetizaron en un primer estudio.
En principio, esas pautas y mecanismos derivados del cruce entre el mapa del coronavirus y el catálogo de la FDA no señalaban más que interacciones potenciales: “No sabíamos si las drogas que identificamos harían que una persona fuera más resistente al virus o más susceptible, si harían algo o nada”. Para eso hacía falta probarlas en muestras vivas del causante del COVID-19 y en células, que se tomaron del mono verde porque reaccionan de manera muy similar a las humanas.
“Luego de infectar estas células de mono con el virus vivo, nuestros colegas de París y Nueva York agregaron las drogas que identificamos a la mitad de ellas, y mantuvieron la otra mitad como controles”, detalló el microbiólogo en su artículo. “Luego midieron la cantidad de virus en las muestras y la cantidad de células que seguían vivas. Si las muestras tenían un contenido menor de virus y mayor de células vivas que el grupo de control, eso sugería que interferían con la multiplicación viral
Los ensayos incluyeron algunas de las combinaciones posibles y dieron toda clase de resultados: “Algunas drogas servían para combatir el coronavirus, mientras que otras hacían que las células resultaran más susceptibles a la infección”. Pero, en general, las conclusiones más reveladoras fueron dos, destacó Krogan: “Encontramos drogas individuales que parecen prometedoras para combatir el coronavirus (o que pueden hacer que las personas sean más susceptibles a él)» y “sabemos, a nivel celular, por qué sucede eso”.
Los investigadores de UCSF identificaron principalmente dos grupos de sustancias que afectan al virus de dos maneras diferentes, una de las cuales no había sido descripta antes.
El primer grupo interrumpe la traducción del mensaje del ARN, que es uno de los pasos finales que da el coronavirus para multiplicarse. Cuando ingresa a una célula, el SARS-CoV-2 se apropia de los mecanismos naturales de ella para hacer copias de sí mismo. Primero se replica, luego transcribe las instrucciones para hacer eso numerosas veces gracias a la capacidad propia de la célula y por último traduce ese mensaje: en ese punto las proteínas hacen nuevas copias que pasan a infectar a otras células. Y el proceso vuelve a comenzar.
“Al revisar el mapa, notamos que varias proteínas virales interactuaban con proteínas humanas involucradas en la traducción y una cantidad de drogas interactuaban con estas proteínas. Después de probarlos, encontramos dos compuestos que interrumpen la traducción del virus”, anunció el experto.
Actualmente se los emplea para tratar el mieloma múltiple: son la ternatina-4 y la zotatifina. “Parecen combatir el COVID-19 al unirse a las proteínas que la célula necesita para traducirse, e inhibirlas”.
Actualmente está en estudio una molécula similar a la ternatina-4, el medicamento Aplidin, un antitumoral de origen español cuyo principio activo es la plitidespina. Según dijo Luis Mora, director de la empresa que lo produce, PharmaMar, sus efectos contra el COVID-19 podrían ser “mil veces superiores a los que consigue el remdesivir”, el antiviral de Gilead aprobado por la FDA.
En cambio, la zotatifina apunta a otra proteína. El equipo de investigación de UCSF trabaja actualmente con el laboratorio que la produce, eFFECTOR Therapeutics, para comenzar cuanto antes los ensayos clínicos. Según explicó el director ejecutivo de la firma, Steve Worland, a diferencia de los otros antivirales esta molécula, originalmente creada contra el cáncer, no apunta al virus sino que actúa sobre las células que el SARS-CoV-2 secuestra.
“El segundo grupo de drogas que identificamos funciona de manera completamente diferente”, siguió Krogan. Opera sobre los receptores sigma, una proteína presente en muchos tejidos del cuerpo humano, con gran concentración en el sistema nervioso, por el cual se la asocia a conductas adictivas, trastornos de personalidad y depresión, pero también se lo ha identificado en la función cardiovascular y el cáncer.
Los receptores celulares, que se encuentran tanto en el interior como en la superficie de las células, “actúan como interruptores especializados”, comparó el investigador: “Cuando una molécula específica se une a un receptor específico, le indica así a la célula que haga una tarea específica. Con frecuencia los virus utilizan receptores para infectar las células”.
El mapa original había mostrado que dos receptores importantes en los tratamientos farmacológicos, SigmaR1 y SigmaR2, podían participar en el combate contra el COVID-19. “Las pruebas confirmaron nuestras sospechas”, siguió Krogan.
En los laboratorios se identificaron siete drogas o moléculas que interactúan con esos receptores: “Dos antipsicóticos, el haloperidol y la melperona, que se utilizan para tratar la esquizofrenia, mostraron actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Dos potentes antihistamínicos, la clemastina (o meclastina) y la cloperastina, también mostraron actividad antiviral, al igual que el compuesto PB28 (un derivado de la piperazina) y la hormona femenina progesterona”.
Aunque no se conoce exactamente el mecanismo que emplea el coronavirus, se cree que sus proteínas manipulan estos interruptores para ayudar a producir copias de sí mismo. Por lo tanto, reducir la actividad de estos receptores probablemente limitaría la multiplicación del microorganismo.
Del mismo modo que con el grupo anterior, en este conjunto de medicamentos también se encontró uno que tiene el efecto contrario y ayuda a la infección de COVID-19: el dextrometorfano, un ingrediente que se suele encontrar en las medicaciones para suprimir la tos.
“Todos estos hallazgos, aunque son interesantes, se deben someter a ensayos clínicos”, subrayó varias veces el artículo. Son teóricos: no son indicaciones para tomar, o dejar de tomar, cualquiera de esos medicamentos en respuesta al COVID-19. “Ni las personas, ni los políticos, ni los medios de comunicación deben entrar en pánico y sacar conclusiones”, enfatizó Krogan.
El trabajo —o, más bien, la idea original y luego la investigación— de UCSF podría tener usos más allá del COVID-19: “Estas mismas proteínas que el SARS-CoV-2 utiliza para infectar y replicarse en las células humanas y que son el objetivo de estos medicamentos también son secuestradas por los coronavirus relacionados SARS-1 y MERS”. Los científicos no miran hacia el pasado al subrayar ese denominador común, al contrario: “Si cualquiera de estas drogas funciona, es probable que sea eficaz contra un COVID-22, COVID-24 o cualquier versión futura que pueda surgir”.
